原创生物制药小编12-13 22:45
作者:TiPLab木桃

摘要: 帕利珠单抗Palivizumab是靶向呼吸道合胞病毒的人源化单抗,是儿科领域重磅药。围绕重磅药往往有重重专利保护,那有专利保护是否就不会有侵权风险呢?如果存在侵权风险应如何应对?且看MedImmune是如何构专利筑壁垒和应对风险的。


帕利珠单抗 (Palivizumab,商品名Synagis?)——一只靶向呼吸道合胞病毒的人源化单抗,属于儿科领域的“重磅药”。我们知道,围绕重磅药往往有重重专利保护,那有了专利保护是否意味着产品就不会面临侵权风险了呢?如果存在侵权风险应当怎么做呢?让我们看看MedImmune针对Synagis?是如何构筑壁垒和应对风险的。



生物医药的专利江湖

MedImmune教你进攻和防御两手抓

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全方位的专利保护

帕利珠单抗是一款治疗儿科呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus,RSV)感染的人源化单抗,通过结合病毒表面上的RSV融合蛋白而阻断膜融合过程,帕利珠单抗也可以阻止被RSV感染的细胞间的融合过程。1998年,帕利珠单抗首次获得FDA批准,2008年销售额达到10亿美元以上,踏入重磅药俱乐部

作为MedImmune (2007年被Astrazeneca收购)最畅销的产品之一,从诞生伊始,MedImmune就陆续对其进行了全方位的专利保护。1994年,MedImmune递交了保护抗体本身的专利申请并获得了授权 (US5824307A)。

US5824307A的权利要求1

可以看到,权利要求1具体保护一种针对RSV病毒的中和抗体,包含人源恒定区和可变区,并限定了重链和轻链可变区的CDR序列。可见任何与帕利珠单抗的CDR区相同的RSV人源化抗体都可能会落入US5824307A的保护范围之中

US5824307A已经于2015年10月到期。不过没关系,后面陆续还有一大波保护帕利珠单抗的专利

其实,在1998年帕利珠单抗刚获批时采用的是冻干制剂,不过冻干制剂的制造成本较高,还需要在使用前六小时内进行重构,这些无疑给药物的使用带来了很大不便。为了解决这一问题,就需要获得与冻干制剂重构后浓度相当或更高的液体制剂,并具有较长的储存时间,因此MedImmune制备了帕利珠单抗的液体制剂,并获得了专利保护。比如说:US7132100B2保护一种帕利珠单抗的水制剂,其中两个独立权利要求保护两个并列的技术方案,其中权利要求1保护包含至少40 mg/ml的帕利珠单抗或其抗原结合片段和组氨酸的液体制剂。权利要求2保护包含至少100 mg/mL的帕利珠单抗或其抗原结合片段、20 Mm~30 mM的组氨酸和浓度小于2 mM的甘氨酸的液体制剂。而后一种技术方案对应的正是帕利珠单抗说明书中增加的液体制剂的配方

接着,MedImmune针对使用此水制剂的治疗方法递交了延续申请并获得授权 (US7294336B2),具体保护一种治疗RSV感染的方法,包括向患者施用有效量的帕利珠单抗的水制剂 (即US7132100B2中保护的水制剂),其中制剂中不包含甘露醇 (防腐剂)。

此外,MedImmune在US7132100B2保护的液体制剂基础上进一步保护高浓度的稳定液体制剂,由此递交了US7294336B2的延续申请并获得授权 (US7785592B2),具体保护一种帕利珠单抗的水制剂,包含至少75 mg/mL的抗体和组氨酸,该制剂可以在2℃至8℃下稳定至少15个月。

除了上面提到的专利,US7132100B2专利家族衍生出的专利还包括保护制剂制备方法和治疗方法的5个专利,有趣的是,US8562994B2保护通过向患者施用有效量的人源化抗RSV抗体来中和RSV的活性,权利要求1限定了抗体选自具有特定CDR序列或特定可变区序列的抗体。可以看出,MedImmune先后从抗体制剂和抗体结构两个方面对其治疗方法中使用的抗体进行了限定,这能够更有效地阻止竞争对手采用类似结构和剂型的抗体来治疗RSV感染。这一大家族专利将帕利珠单抗的保护期延长至2023年6月

既然进行了如此周密的保护,MedImmune是否高枕无忧了呢?让我们来看看MedImmune与Genentech之间的专利纠纷。

敲黑板:有自己的专利仍有可能侵犯别人的专利权!

除了对帕利珠单抗积极进行专利保护之外,MedImmune还提前调查了是否存在侵犯其它专利权的风险,尤其是涉及到抗体制备相关平台技术的专利,可谓在控制产品侵权风险方面树立了一个榜样。

防患于未然,及早获取专利许可

早在帕利珠单抗获得FDA批准之前,MedImmune就意识到自己生产帕利珠单抗的方法正是Genentech申请的Cabilly II专利中保护的抗体生产方法 (在之前的文章我们专门介绍过Genentech的Cabilly专利:基因泰克教你如何发掘颠覆性技术的价值)。Cabilly II保护一种在单一宿主细胞中生产免疫球蛋白或其片段的方法。所生产的免疫球蛋白或其片段至少需要包含重链和轻链的可变区。因此,进行重组抗体生产的主要厂家所采用的生产方法基本都会落在这个专利的范围内。而MedImmune认为对于像Cabilly II这样的基础性专利,有必要提前获得专利权人的许可,以防产品上市后面临被起诉的风险,避免将来更大的损失。

于是,MedImmune从Genentech处获得了Cabilly II的“co-exclusive”许可,根据许可协议,Genentech不能将这一专利许可给同一领域中超过四个被许可人,可谓是提前谋划,及早占“坑”

开启“交租子”的日子

Cabilly II专利于2001年12月获得授权 (US6331415),涵盖IgGs,FABs,scFv等的生产方法,保护期一直到2018年。考虑到帕利珠单抗已经上市销售,因此Genentech将Cabilly II获得授权的结果通知了MedImmune以使其缴纳专利许可费。

MedImmune在收到通知后开始支付使用费,但内心里MedImmune是有些抗拒的,因为Cabilly II的保护期一直到2018年,也就是说他们还需要支付长达16年的许可费。于是MedImmune在回复Genentech时提出了一些异议,双方经过一番“友好”的讨论,最终MedImmune被Genentech说服了,并且还为其另外的7个候选管线产品获得了Cabilly II的专利许可

剧情反转,MedImmune开始反抗

没想到,获得新许可还不到三个月,MedImmune就开始了另外的行动,他们向联邦地区法院提起诉讼,声称Cabilly II专利无效或不可实施。不过,MedImmune也认识到一旦其停止支付许可费,Genentech将会起诉其侵权,这可能对Synagis?的销售情况带来巨大的负面影响。因此MedImmune一方面继续缴纳专利许可费,一方面仍在努力扫除Cabilly II专利这个障碍成为了“被许可人”无效自己获得许可的专利的先驱。双方的官司一路打到联邦最高法院,最终Genentech和MedImmune达成了和解。

Synagis?带来的启示—“专利保护+侵权评估”

对于潜在的“重磅药”,MedImmune不仅进行了合理的专利保护,还早在产品上市前就进行了全面的侵权评估,提前了解了风险,并掌握了主动权。在侵权评估的过程中,需要尤其注意某些保护平台技术的基础性专利,若发现产品有侵权风险,应考虑及时获得专利权人的许可或者考虑其它可能的应对措施,从而掌握主动权。

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